Генетические причины расстройств аутистического спектра и алгоритм диагностики

ЭКСПЕРТНАЯ КОЛОНКА

Генетические причины расстройств аутистического спектра и алгоритм диагностики.

Генетические и наследственные синдромы, при которых встречаются симптомы РАС

Синдром Мартина-Белл (ломкая X-хромосома)

Вовлеченный ген или участок хромосомы: FMR1.
Распространенность: 1:4000 (преимущественно мальчики).
Встречаемость симптомов РАС при нарушении: 18–33%.
Доля от всех случаев РАС: 3–5%.

Туберозный склероз

Вовлеченный ген или участок хромосомы: TSC1, TSC2.
Распространенность: 1:6000–10000.
Встречаемость симптомов РАС при нарушении: 25–60%.
Доля от всех случаев РАС: 1–4%.

Синдром Ретта

Вовлеченный ген или участок хромосомы: MECP2.
Распространенность: 1:10000–20000 (почти исключительно девочки).
Встречаемость симптомов РАС при нарушении: 80–100%.
Доля от всех случаев РАС: <1% (не всегда типичная картина).

Фенилкетонурия

Вовлеченный ген или участок хромосомы: PAH.
Распространенность: 1:4000–20000.
Встречаемость симптомов РАС при нарушении: 5% (при отсутствии лечения).
Доля от всех случаев РАС: <1%.

Синдром Дауна

Вовлеченный ген или участок хромосомы: трисомия 21 хромосомы.
Распространенность: 1:700–1000.
Встречаемость симптомов РАС при нарушении: 18% [15].
Доля от всех случаев РАС: <1%.

Синдром Прадера-Вилли

Вовлеченный ген или участок хромосомы: делеции и нарушение центра импритинга в участке 15q11—q13 копии отцовской хромосомы.
Распространенность: 1:10000–30000.
Встречаемость симптомов РАС при нарушении: 19–36%.
Доля от всех случаев РАС: 1–3%.

Синдром Ангельмана

Вовлеченный ген или участок хромосомы: делеции и нарушение центра импритинга в участке 15q11—q13 копии материнской хромосомы, UBE3A.
Распространенность: 1:10000–12000.
Встречаемость симптомов РАС при нарушении: 50–81%.
Доля от всех случаев РАС: <1%.

Синдром Смита-Магениса

Вовлеченный ген или участок хромосомы: делеция 17p11.2.
Распространенность: 1:15000.
Встречаемость симптомов РАС при нарушении: 93%.
Доля от всех случаев РАС: <1%.

Синдром ДиДжорджи

Вовлеченный ген или участок хромосомы: делеция 22q11.2.
Распространенность: 1:4000–6000.
Встречаемость симптомов РАС при нарушении: 20–31%.
Доля от всех случаев РАС: <1%.

Синдром Фелан-МакДермид

Вовлеченный ген или участок хромосомы: делеция 22q13.3.
Распространенность: 1:100000.
Встречаемость симптомов РАС при нарушении: 50–70%.
Доля от всех случаев РАС: <1%.

Синдром Клифстры

Вовлеченный ген или участок хромосомы: микроделеция 9q34.3, EHMT1.
Распространенность: неизвестна.
Встречаемость симптомов РАС при нарушении: 95%.
Доля от всех случаев РАС: <1%.

Основные генетические причины РАС

1. Синдром ломкой X-хромосомы — это наследственное экспансионное заболевание, которое связано с увеличением количества CGG-повторов в гене FMR1. Данное заболевание представляет собой главную моногенную причину РАС.

Встречается этот синдром примерно у 1 из 4000–6000 человек.

У мальчиков и мужчин этот синдром обычно заметен сильнее. Врачи выделяют несколько групп признаков:

• Особенности внешности: вытянутое лицо, крупный выдающийся подбородок, большие или оттопыренные уши, высокий лоб.

• Развитие и поведение: задержка речи и моторики, низкий IQ, гиперактивность (СДВГ), вспышки агрессии и черты РАС. Иногда бывают судороги.

• Тело и здоровье: слишком гибкие суставы, плоскостопие, впалая грудная клетка, слабый иммунитет. В подростковом возрасте у мальчиков могут быть сильно увеличены яички (макроорхидизм).

Наличие абсолютно всех этих признаков у одного человека — это огромная редкость. Очень часто симптомы сглажены. На первый план может выходить обычная задержка развития, и внешне ребенок ничем не отличается от сверстников.

У девочек и женщин этот синдром проявляется гораздо мягче. Примерно в 35% случаев у них вообще нет никаких симптомов, и они могут даже не догадываться, что являются носителями этой генетической особенности.

2. Синдром Ретта (поломка в гене MECP2): эта поломка находится на X-хромосоме. Чаще всего данное заболевание встречается у девочек, однако у мальчиков также описаны случаи, которые к сожалению характеризуются крайне тяжелым течением. До полугода или полутора лет (6–18 месяцев) ребенок развивается абсолютно нормально. Но затем происходит резкий откат (регресс): ребенок теряет уже освоенную речь, перестает интересоваться общением, а его поведение становится типично аутичным. Часто появляются характерные повторяющиеся движения рук (будто ребенок их моет).
3. Туберозный склероз / Болезнь Бурневилля (поломка в генах TSC1 или TSC2). Эти гены в норме должны сдерживать появление лишних тканей в организме. Из-за патогенного варианта в теле и мозге начинают расти доброкачественные (не раковые) узелки — туберы. РАС находят примерно у каждого второго ребенка с этим диагнозом. Врачи заметили закономерность, черты РАС развиваются чаще всего тогда, когда эти узелки (туберы) располагаются в височных долях головного мозга, которые отвечают за восприятие речи и эмоций.
4. Синдром макроцефалии и РАС (поломка в гене PTEN). Этот синдром связан со сбоем в гене PTEN, который контролирует деление и рост клеток. У ребенка присутствуют все классические признаки РАС (сложности с общением, стереотипные привычки). Но есть одна яркая внешняя черта — макроцефалия. Голова ребенка растет значительно быстрее нормы, и ее окружность сильно опережает средние показатели для его возраста.
5. Синдром Ангельмана / «Синдром счастливой куклы» (потеря участка в 15-й хромосоме). Особенность этого синдрома в том, что у ребенка «выключается» или полностью отсутствует копия гена UBE3A, которую он должен был получить от мамы. Для детей с этим синдромом характерны хаотичные, резкие и повторяющиеся движения тела, тяжелые проблемы с речью (многие дети так и не начинают говорить) и выраженный дефицит внимания. Дети часто выглядят очень радостными, часто улыбаются и смеются, но за этим скрываются глубокие особенности восприятия.

Список генетических причин не заканчивается приведенным списком, но это самые частые причины моногенных форм РАС.

Краткий алгоритм генетической диагностики РАС

Если у ребенка подозревают расстройство аутистического спектра, одного осмотра психиатра бывает недостаточно. Чтобы исключить или подтвердить генетические синдромы (такие как синдром Мартина-Белл, Ретта, Ангельмана и другие), врачи проводят специальную лабораторную диагностику.

тест 1 — экспансия в гене FMR1 (ПЦР анализ на синдром Мартина-Белл, поскольку синдром Мартина-Белл — это самая частая моногенная причина РАС). Это отдельный прицельный молекулярный тест, подсчитывает точное количество CGG-повторов в гене FMR1. Назначают в первую очередь мальчикам с РАС, гиперактивностью или задержкой речи, а также девочкам при подозрении на семейную форму носительства.

тест 2 — полноэкзомное секвенирование.

Полноэкзомное секвенирование (WES) при расстройствах аутистического спектра (РАС) является одним из наиболее эффективных методов диагностики, так как оно позволяет одновременно исследовать все белок-кодирующие участки генома, где сосредоточено до 85% известных клинически значимых вариантов. Поскольку РАС характеризуется огромной генетической гетерогенностью (болезнь могут вызывать сотни различных генов), WES помогает выявить редкие точечные варианты, индели и варианты de novo (возникшие впервые у ребенка), которые невозможно обнаружить стандартными тестами.

тест 3 — исследование на микроделеции и микродупликации.

Исследование на микроделеции и микродупликации при РАС (вариации числа копий ДНК, или CNV) выполняется с помощью хромосомного микроматричного анализа (ХМА). Этот метод признан мировым стандартом при данном заболевании, поскольку РАС часто вызывают структурные «поломки» — микроскопические нехватки (делеции) или избытки (дупликации) участков хромосом. Однако возможно использовать и другие методы, которые позволяют детектировать самые частые микроделеционные и микродупликационные синдромы.

Что ищет: выпадение или удвоение важных кластеров генов (например, в регионах 16p11.2, 15q11-q13, 22q11.2), критически влияющих на развитие синапсов и архитектуру головного мозга.

Эффективность (информативность): выявляет точную генетическую причину в 10–20% случаев РАС. Результативность возрастает до 25%, если РАС у ребенка сочетается с задержкой речевого/интеллектуального развития, пороками сердца, судорогами или особенностями внешности (микроцефалия, необычные черты лица).

тест 4 — кариотип.

Врач-генетик может назначить стандартный кариотип, если у ребенка с РАС подозревают конкретный синдром с изменением числа хромосом или если в семье уже были случаи сбалансированных хромосомных перестроек (транслокаций). Нормальный кариотип не исключает и не опровергает наличие у ребенка аутизма.

Проект «Право на диагноз»

Установление точной генетической причины РАС не только избавляет семью от долгого диагностического поиска, но и позволяет спрогнозировать риски для будущих детей, выявить скрытые сопутствующие патологии и подобрать максимально точную, персонализированную программу медицинской и поведенческой коррекции.

Проект «Право на диагноз» направлен на то, чтобы этап диагностического поиска стал доступным.

В свою очередь, фонд:

🤍 организует консультации врачей-генетиков (в т.ч в формате телемедицины);

🤍 оплачивает необходимые генетические исследования (на базе Научно-Методического Центра Молекулярной Медицины Министерства Здравоохранения Российской Федерации: t.me/autoimmunru).